«There are two objects of medical education:
To heal the sick, and to advance the science» /
«Hay dos objetivos en la formación médica:
sanar a los enfermos y avanzar en la ciencia»
Dr. Charles H. Mayo
Problemas del ensayo clínico (EC) en niños
La necesidad de realizar investigación clínica específica con fármacos en la población pediátrica deriva del reconocimiento evidente de las importantes diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas que presentan respecto a los adultos y que pueden determinar una respuesta terapéutica peculiar y un perfil de seguridad diferente (1). Se añade a ello la consideración de los niños como grupo vulnerable de especial protección, a más del escaso atractivo económico que muchos ensayos clínicos (EC) en niños tienen para la industria farmacéutica y que ha retraído –y obstaculiza en demasía- la realización de investigación clínica en pediatría (2).
Los resultados obtenidos en investigación clínica con adultos no son, en muchos casos, extrapolables a la población infantil. Además, hay enfermedades importantes de la infancia que son prácticamente incompatibles con la supervivencia en la edad adulta, empezando por algunas congénitas e incluso antenatales. Sin embargo, a pesar de las ventajas que pueda ofrecer determinada investigación clínica para verificar o comprobar la validez de un tratamiento, no cabe duda de que –potencialmente- cualquiera de los individuos (niños) puede experimentar algún daño como consecuencia de participar en ella (3).
Para investigar lo más importante es ser un profesional curioso e inconformista, en otras palabras, que se planteé preguntas sobre la realidad que contempla, curiosidad por cuestionarse el modus operandi de nuestro quehacer, curiosidad por aumentar conocimientos y por asentar, o desterrar, de manera empírica ese tan manido y recurrente modo de pensar del “esto se hace así porque siempre se ha hecho así… y punto…”. Desterremos ese “… y punto”.
Con los años se han desarrollado diversas acciones para proteger los derechos de las personas que participan en la investigación clínica. La primera referencia internacional que provee guías de ética es el Código de Núremberg, adoptado por la Asamblea de las Naciones Unidas en 1948.
El Código de Ética Médica de Núremberg recoge una serie de principios que rigen la experimentación con seres humanos y resultó de las deliberaciones finales de los Juicios de Núremberg, al final de la Segunda Guerra Mundial. Fue publicado el 20 de agosto de 1947, tras la celebración de los procesos incoados contra los jerarcas nazis (entre agosto de 1945 y octubre de 1946). En él se recogen principios orientativos para la experimentación médica en seres humanos, básicamente porque durante el juicio varios de los acusados argumentaron que sus experimentos diferían poco de los llevados a cabo antes de la guerra, pues no existían leyes que categorizaran de legales o ilegales los experimentos.
El documento establece como derecho fundamental, y primero de todos, el consentimiento informado y voluntario de los individuos participantes en estudios de investigación (4).
En 1964 se celebró la XVIII Asamblea de la Asociación Médica Mundial, donde se originó la Declaración de Helsinki, revisada y actualizada en varias ocasiones, la última en octubre de 2013. Actualmente se considera la principal referencia internacional (5). Es una propuesta de principios éticos que sirvan para orientar a los médicos y a todas las personas que realizan investigación médica en seres humanos; enuncia proposiciones éticas que deben tener carácter universal, por tanto, aplicables en todo el mundo. Sirve para establecer la capacidad autorreguladora de los médicos en la investigación con seres humanos.
La investigación clínica es la piedra angular para el desarrollo de la Medicina, y, en el ámbito de la Pediatría, supone un reto adicional debido a las peculiaridades que diferencian a los niños de los adultos. A pesar del enorme impacto de la salud infantil en el resto de la vida, nuestra sociedad aún no está suficientemente concienciada sobre la importancia de la investigación pediátrica, que, en general, se encuentra también muy alejada del día a día de quienes nos dedicamos a esta profesión.
Investigación en Pediatría: ¿una necesidad?
Ningún pediatra dudaría si le preguntasen acerca de las necesidades de investigación de nuestra especialidad. Todos sabemos que los niños tienen unas características fisiológicas propias: ni siquiera son un grupo homogéneo de pacientes, ya que sus enfermedades, la manera en que estas se manifiestan y su gravedad varían en los distintos grupos etarios.
Somos conscientes en nuestro día a día de las diferencias en la farmacocinética y la farmacodinamia con respecto a los adultos; y lo que ello dificulta la generalización y la aplicación práctica de los resultados de los estudios realizados en adultos en pacientes pediátricos de edad dispar -neonatos a adolescentes-. Los pediatras no somos ajenos a la escasez de fármacos autorizados para su uso en niños y sabemos que es durante la infancia cuando la identificación de factores de riesgo para la salud puede tener mayores implicaciones en fases posteriores de la vida, siendo, además, el periodo en el que las intervenciones preventivas pueden tener mayor beneficio a corto y largo plazo. Y, sin embargo, muy pocos sitúan la investigación pediátrica entre sus prioridades, ¿por qué? (6).
Deberíamos reflexionar y plantearnos algunas cuestiones relacionadas con la investigación en pediatría: ¿transmitimos a los médicos jóvenes la trascendencia que tiene el ser protagonista de la ciencia y no un simple observador?, ¿se enseña a los estudiantes en la facultad de medicina o a los residentes de Pediatría cómo se debe iniciar y desarrollar un proyecto de investigación?, ¿se respira en nuestros centros de trabajo una cultura investigadora?, ¿se protege y/o proyecta un tiempo de la jornada laboral para llevarlo a cabo?
Desde otro punto de vista, ¿qué mejor evidencia de la necesidad de estudios pediátricos que el limitado número de fármacos aprobados para su uso en niños con el que nos enfrentamos a diario? En Europa, solo el 30% de los medicamentos comercializados incluyen una autorización pediátrica, y menos del 50% de los medicamentos autorizados en niños han sido estudiados en la población infantil, como la propia Unión Europea (UE) reconoce (7). Por ello, no es infrecuente que los niños reciban medicamentos no validados para su edad, y cuyos beneficios se extrapolan de estudios realizados en adultos.
Todos los aspectos comentados convierten a este grupo demográfico en una población única y compleja, donde usar resultados de estudios en adultos puede ser un riesgo.
Además de la vulnerabilidad, la investigación pediátrica plantea tres dilemas éticos (8):
-¿Es justo investigar en niños?
-¿Es ético el estudio con pacientes en edad infantil?
-¿Cómo se aplica el consentimiento informado en pediatría?
¿Es justo investigar en niños?
Actualmente, una gran proporción de las prescripciones en Pediatría carece de ensayos clínicos que brinden evidencia en este grupo de población. Según algunos autores, en los países de la Unión Europea, el 67% de los niños que estuvieron hospitalizados recibió algún medicamento sin que se dispusiera de información adecuada surgida de estudios clínicos en la indicación, dosis y población tratada.
Evidentemente es deseable proteger a los niños de riesgos potenciales durante el desarrollo de un medicamento, pero el valor de la extrapolación directa de resultados de estudios realizados en adultos es incierto, y cuando los niños reciben millones de prescripciones de medicamentos aprobados es imprescindible disponer de evidencia científica para su correcta indicación y dosis en lo que respecta a la edad del paciente a tratar. La ausencia de información conlleva el riesgo de administrar tratamientos inefectivos, dosis infraterapéuticas o sobredosis y producir reacciones adversas inesperadas en diferentes grupos etarios (9).
Todo ello supone la necesidad de implementar medidas para generar información científicamente verificada, que nos permita prescribir y administrar fármacos con más certeza y menos riesgos legales y vitales. Nadie debería poner en duda la necesidad de realizar ensayos clínicos en niños, para mejorar los tratamientos disponibles. Según normativas de la EMEA –ahora EMA, European Medicines Agency, Agencia Europea de Medicamentos en español- los medicamentos para niños, incluidas las vacunas, necesitan ser testados científicamente antes de su utilización extensiva (10).
¿Es ético hacer estudios de investigación en niños?
Es importante recordar que el primer requisito que debe cumplir un proyecto de investigación es ser éticamente aceptable. Es imprescindible tener un conocimiento profundo de la bibliografía existente sobre el tema a investigar y la información a producir a partir de los resultados del estudio no debe estar disponible de antemano (honesta incertidumbre). Investigar una hipótesis válida implica un diseño correcto y factible para poder alcanzar resultados en un tiempo razonable y definido; si no se cumplen estos puntos perderá sentido la investigación, por muy perfecta que sea metodológicamente hablando. Cómo decía el profesor Martínez Valverde, mi antecesor en la cátedra: “No investigar lo ya investigado”.
Sede de la EMA en Amsterdam (Fuente: EC – Audiovisual Service)
La justificación ética de la investigación clínica se basa en que, para poder obtener un conocimiento útil y generalizable en una situación (patología) concreta, es preciso que pequeños grupos de personas, con unas características similares, se presten voluntarias para poder obtener esa información, que será aplicable a la sociedad, siempre respetando una serie de reglas o normas éticas.
La investigación pediátrica, como todas las investigaciones en las ciencias de la salud, debe ir acompañada del análisis ético, la utilización racional de la tecnología, la máxima comprensión para el niño y la familia y la capacidad de lograr que seamos entendidos y comprendidos en las propuestas relacionadas con el paciente.
En los últimos años, la ética abre nuevas posibilidades acerca de la inclusión de niños en la investigación como sujetos competentes, sin olvidar la vigilante protección sistemática de la infancia.
La ética de la investigación en la que participan niños pivota sobre los principios de autonomía, beneficio y justicia. El principio de autonomía del sujeto alude a su capacidad de decisión; el beneficio se refiere tanto a la no producción de daño en los niños que participan, como al provecho que obtendrán de su participación, y debe estar presente tanto en el proceso de investigación como en los resultados obtenidos; y, en tercer lugar, ha de buscarse el equilibrio justo entre beneficio y cargas a los participantes, siendo especialmente cuidadoso con los posibles daños que la investigación pueda acarrear en individuos jóvenes y vulnerables, buscando siempre minimizar el riesgo, un trato justo y el beneficio equitativo de la investigación.
Los niños –y esto es obvio- son personas dignas y capaces de reconocimiento, de respeto y de tener voz en la investigación. Cada vez más se considera a los niños participantes activos en la producción de conocimiento, capaces de expresarse con libertad y con el derecho a que sus opiniones sean tenidas en cuenta en el proceso de investigación. Por ello la necesidad del consentimiento informado.
¿Cómo se aplica el consentimiento informado en pediatría?
La Directiva EMEA – ya citada (9) – 2001/20/EC de la Unión Europea refiere que “Las personas que no estén en condiciones de dar su consentimiento para participar en un ensayo clínico han de recibir protección especial” y “estas personas no deberían ser incluidas en ensayos clínicos si los mismos resultados pueden obtenerse con personas capaces de dar su consentimiento”.
La aplicación de la doctrina del consentimiento informado encuentra limitaciones particulares en la población pediátrica, debido a que únicamente los pacientes que poseen capacidad de decisión apropiada y poder legal pueden otorgar su consentimiento (11). Pero, por otro lado, la consideración como población vulnerable, debido a que no se les reconoce la capacidad para tomar sus propias decisiones, obliga a que sean los padres o tutores quienes tomen la decisión por ellos (decisiones por sustitución), aunque, en función de la edad del niño, se valora el grado de conformidad (asentimiento o disentimiento), a efectos de obtener su asentimiento.
Conclusión
El trabajo en investigación clínica en una población vulnerable como es la pediátrica, exige la participación de toda la comunidad, representada por los comités de ética interdisciplinarios, no vinculados con el equipo de investigación, para garantizar la conducción de la investigación dentro del marco ético-legal.
Una información completa sobre los EC pediátricos se puede consultar en la página oficial del Ministerio de Sanidad (12).
Javier Pérez Frías
Catedrático de Pediatría, Universidad de Málaga
Sociedad Erasmiana de Málaga
epistemai.es – Revista digital de la Sociedad Erasmiana de Málaga – ISSN: 2697-2468
Pérez Frías J. Ensayos clínicos en Pediatría, ¿por qué? epistemai.es [revista en Internet] 2024 octubre (24). Disponible en: http://epistemai.es/archivos/7938